Лечение холестатических заболеваний печени при беременности с помощью УДХК

Заболевания печени в период беременности разделяют на 2 группы: болезни, ассоциированные с беременностью, самостоятельные, на фоне которых возникает беременность, и болезни, которые отмечаются только при беременности и беременностью обусловлены [5, 7]. Как в одном, так и в другом случае доминирующим патогенетическим механизмом поражения печени является синдром холестаза [12,36].

 

Холестаз представляет собой полную или частичную остановку или супрессию выделения желчи. Это может произойти внутри гепатоцитов, в билиарных канальцах или же в системе желчных протоков (внутри- или внепеченочных). Среди заболеваний, сопровождающихся холестазом различной степени выраженности, у беременных могут встречаться:

 

■ первичный билиарный цирроз (ПБЦ),
■ первичный склерозирующий холангит (ПСХ),
■ аутоиммунный гепатит,
■ вирусный гепатит,
■ внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХ),
■ неалкогольный стеатогепатит,
■ лекарственный холестаз,
■ камни желчных протоков.

 

Частота развития приведенной патологии у беременных отличается тем, что накладывает отпечаток на течение и исходы беременности. Из обследованных нами 116 беременных женщин с различной патологией печени и желчного пузыря, у 40 (34,5%) диагностирован ВХБ, у 30 (25,9%) - персистирование HBsAg и анти-HCV, хронический вирусный гепатит имел место у 28 (24,1%) женщин, у 18 (15,5%) - желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и дискинезия желчевыводящих путей [5]. Как видно из наших данных, ВХБ был преобладающим в структуре гепатопатологии у беременных.

 

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХ) - относительно доброкачественное заболевание, проявляющееся зудом кожи, обычно в сочетании с умеренной холестатической желтухой. Заболевание развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов [1].

 

При холестазе нарушаются транспортные процессы и билиарная секреция органических анионов и неорганических ионов. Результат - ретенция (задержка) желчных кислот, билирубина и других субстанций, в норме выделяющихся с желчью. Биохимически холестаз проявляется в характерном повышении уровня таких печеночных ферментов, как щелочная фосфатаза (ЩФ) и у-глютамилтранспептидаза (Г-ГТП).

 

Основными клиническими признаками холестаза являются кожный зуд, желтуха, темная окраска мочи и обесцвеченный (ахоличный) кал.
Основная цель лечения ВХБ - улучшение самочувствия матери, уменьшение кожного зуда и снижение уровня желчных кислот в сыворотке крови, которые могут оказать патологическое воздействие на организм плода.

 

Из немедикаментозных мер для снижения зуда рекомендуется отдых, умеренное употребление жиров.

 

Для подавления зуда назначаются антигистаминные препараты, бензодиазепины, малые транквилизаторы. Они подавляют зуд, однако не оказывают действия на биохимические показатели крови, состояние плода и роды [7,9, 36]. Кроме того, данный вид препаратов сам по себе способен вызвать поражение печени и усилить как холестаз, так и цитолиз [7].

 

Для лечения ВХБ назначается фенобарбитал, производные никотиновой кислоты [7, 9]. Малые дозы фенобарбитала и диэтилникотинамиды способствуют активизации микросомальных ферментов, что приводит к снижению синтеза желчных кислот [9,38].

 

В нескольких исследованиях беременные женщины, больные ВХБ, получали лечение этим препаратом. У 50% пациенток зуд снизился, однако это лечение не оказало воздействия на обмен желчных кислот [9].

 

Имеются сообщения о лечении ВХБ беременных дексаметазоном, который подавляет выработку эстрогенов плацентой [14]. Однако установлено, что дексаметазон не приводил к улучшению состояния больных, в связи с чем дальнейшие исследования не проводились [9].

 

Известным абсорбентом желчных кислот является холестирамин. Препарат объединяет желчные кислоты и способствует увеличению их выделения вместе с калом. Доказано, что холестирамин у многих беременных снижает интенсивность зуда [31]. В то же время было показано, что в результате применения холестирамина и улучшения биохимических показателей у многих беременных, принимавших холестирамин, возникала стеаторея.

 

Причиной этого было ухудшение усвоения в кишечнике жирорастворимых витаминов, в особенности витамина К, что, в свою очередь, дополнительно вызывало нарушение свертываемости крови [31, 36].

 

В литературе описано несколько случаев острых интракраниальных геморрагии у плода, которые наблюдались при лечении беременных холестирамином [39]. В связи с возможным развитием коагулопатий, в случае длительного приема препарата необходимо дополнительно назначать витамин К и осуществлять мониторинг показателей свертываемости крови [9].
 На сегодняшний день самым эффективным методом лечения ВХБ является гидрофильная урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), в частности, препаратами Холудексан, Урсофальк, Урсосан.

 

В последнее время для лечения ВХБ в Беларуси успешно применяется препарат - Холудексан 300 мг, («World Medicine»). УДХК по своей молекулярной структуре сходна с хенодезоксихолевой кислотой, но имеет при этом одно небольшое, однако очень существенное отличие: гидроксильная группа в молекуле ХДХК присоединена в положении 7-а, а в молекуле УДХК - в положении 7-р. ХДХК, благодаря одновременному наличию в ее молекуле гидрофильных и липофильных структур, обладает способностью образовывать в воде агрегаты (так называемые мицеллы), имеющие полярную поверхность и неполярное (аполярное) ядро.

 

Взаимодействуя с гидрофобными молекулами клеточных мембран гепатоцитов, эти мицеллы могут оказывать выраженное цитотоксическое действие, вызывая в конечном итоге повреждения клеточных мембран гепатоцитов вплоть до развития цитолиза. УДХК в противоположность ХДХК проявляет гидрофильные свойства (полярная структура) при практически полном отсутствии липофильных свойств.

 

Фармакокинетика УДХК. Капсулы УДХК содержат кристаллы в кислотной форме, слаборастворимые при рН<7,0. После перорального применения в терапевтической дозе (10-15 мг/кг в сутки) УДХК абсорбируется в основном в тонком кишечнике и в небольшой степени - в ободочной кишке [21, 33]. У пациентов с холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена.

 

 При приеме внутрь УДХК поступает в печень по системе воротной вены (первоначальный захват составляет около 50%), в печени УДХК конъюгируется в основном с глицином, в меньшей степени - с таурином, и активно секретируется в желчь.

 

Считают, что фармакологические эффекты УДХК при холестатических заболеваниях обусловлены именно ее конъюгатами. Однако, учитывая то, что даже при холестазе процессы конъюгации в печени протекают чрезвычайно эффективно, назначение препарата в неконъюгированной форме является достаточным.

 

Конъюгаты УДХК абсорбируются в основном в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют с эндогенными желчными конъюгатами в отношении активного транспорта и включаются в кишечно-печеночную циркуляцию. Неабсорбированные конъюгаты УДХК продвигаются в ободочную кишку, подвергаются деконъюгации и преобразуются с участием кишечных бактерий в литохолевую кислоту.

 

Вследствие низкой растворимости в воде основное количество литохолевой кислоты остается в кишечном содержимом в нерастворенном виде. Часть литохолевой кислоты возвращается в печень и подвергается сульфатации, которая, в свою очередь, приводит к экскреции с фекалиями [33].
Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Сгруппировать их можно следующим образом.

 

Холеретический эффект:

 

■ вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
■ стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
■  индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

 

При всех видах холестаза нарушается образование желчи, вследствие чего происходит задержка желчных кислот и других потенциально токсических компонентов желчи в печени, что приводит к повреждению клеток печени, последующему усугублению нарушений образования желчи и гепатоцеллюлярному апоптозу.

 

По результатам экспериментальных исследований установлено, что УДХК стимулирует билиарную секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, конъюгатов глютатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными желчными кислотами холестаз в печени крыс [13,23].

 

Эти данные соответствуют результатам клинических исследований, согласно которым лечение УДХК стимулирует билиарную секрецию желчных кислот у пациентов с ПБЦ и ПСХ [22], а также приводит у этих больных к снижению уровня билирубина в сыворотке крови [27,34]. Таким образом, благоприятные эффекты УДХК при холестазе могут быть связаны с усилением элиминации токсических компонентов из гепатоцитов [33].

 

Секреторная способность гепатоцитов определяется значительным количеством и активностью белков-переносчиков в апикальной мембране и может регулироваться на транскрипционном и посттранскрипционном уровне. Результаты исследований свидетельствуют о том, что УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците [16], а также продвижение и включение транспортных молекул в канальцевую мембрану [13, 25]. Осуществляя повышающую регуляцию синтеза, апикального включения и активации транспортных белков, выводящих из клетки желчные соли и конъюгаты, УДХК может усиливать ток желчи, зависимый и независимый от желчных солей [33].

 

Цитопротективный эффект. Встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам. В исследованиях in vitro гидрофобные желчные кислоты вызывали повреждения мембран клеток при концентрациях от высоких микромолярных до миллимолярных. Конъюгаты УДХК противодействуют влиянию гидрофобных желчных кислот [18, 20].

 

Считают, что мембраностабилизирующий эффект УДХК обусловлен способностью препарата модулировать структуру и состав богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи [20,33]. Поскольку высокая концентрация желчных кислот отмечается только в просвете желчных путей, представляется, что значимость этих исследований in vitro ограничена билиарным деревом. Фосфолипиды желчи участвуют в защите мембран холангиоцитов от повреждения гидрофобными желчными кислотами путем образования смешанных с желчными кислотами мицелл. У мышей со сниженной способностью к секреции в желчь фосфолипидов развивается хронический негнойный холангит, подобный таковому при хронических холестатических заболеваниях печени человека [40]. Насыщение желчи УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксичной.

 

При кормлении животных УДХК уменьшалась выраженность холангиоцеллюлярного повреждения, воспаления портальных трактов и пролиферация дуктул [40]. Подобным же образом у пациентов с ПБЦ и ПСХ при лечении УДХК отмечали уменьшение выраженности перидуктальной воспалительной реакции [19, 32, 34]. Эффекты УДХК в отношении холангиоцитов, очевидно, были связаны с Са+- и протеинкиназа С-а (РКСа)-зависимыми механизмами.

 

Ранее было установлено, что Са+- и РКСа-зависимые механизмы вносят вклад в антихолестатическое действие конъюгатов УДХК в гепатоцитах [13]. Таким образом, есть все основания предполагать, что конъюгаты УДХК могут защищать холангиоциты от повреждающего влияния желчных кислот путем стимуляции базолатеральной секреции и снижения холангиоцел-люлярной концентрации гидрофобных желчных кислот [33].

 

Антиапоптотический эффект. Снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирует, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. При холестатических заболеваниях печени, таких, как ПБЦ, апоптоз является основным видом гибели гепатоцитов.

 

 Его возникновение связывают с действием гидрофобных желчных кислот, накапливающихся в клетках печени при холестазе [26]. В гепатоцитах крысы гликохенодеоксихолевая кислота вызывла апоптоз путем лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas, что приводило к последующей активации каспазы 8 и проапоптической молекулы Bid. Известно, что Bid сопровождает другую проапоптическую молекулу Вах к митохондриальной мембране.

 

Таким образом, возникает изменение проницаемости митохондриальной мембраны, которое заключается во внезапном повышении проницаемости внутренней мембраны митохондрий для ионов. В дальнейшем происходит набухание митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим протеазы апоптотическим фактором I, затем - активация каспазы 9 и апоптическая гибель клетки [26].

 

Антиапоптические эффекты УДХК были выявлены в исследованиях in vitro и in vivo на крысах [11, 37]. Эти эффекты были связаны со снижением проницаемости митохондриальной мембраны, уменьшением высвобождения митохондриального цитохрома С [26, 37]. Установлено, что УДХК посредством активации рецепторов эпидермального фактора роста вызывает в гепатоцитах сигналы, направленные на выживание клетки, обуславливая, таким образом, антиапоптический эффект [35].

 

Иммуномодулирующий эффект УДХК заключается в уменьшении экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на хо-лангиоцитах, снижении продукции провоспалительных цитокинов [1].

 

Гипохолестеринемический эффект УДХК обусловлен снижением синтеза холестерина в желчь, уменьшением кишечной абсорбции холестерина и стимуляцией выхода холестерина из камней в желчь. УДХК оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, тормозя ГМК-КоА-редуктазу [1].

 

Литолитический эффект УДХК связан со снижением литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждением образования и растворение холестериновых камней.

 

Антифибротический эффект УДХК, установленный на экспериментальных моделях, заключается в ингибирующем эффекте препарата на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения.

 

Антиоксидантные свойства УДХК, описанные в литературе, обусловлены изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот, их влиянием на регенерацию печени через систему цитокинов.

 

К сожалению, недостаточно данных об эмбриотоксическом действии УДХК, полученных в эксперименте на животных. Тератогенное действие (порок развития хвоста) наблюдалось у крыс после дозы в 2 г/кг в день. Это чрезвычайно высокая доза соответствует дозе УДХК, почти в 100 раз превышающей терапевтическую дозу в 12-13 мг/кг, рекомендуемую больным людям. В то же время у кроликов доза 300 мг/кг в день не вызывала тератогенного эффекта [3].

 

ВПХ беременных ассоциирован с рядом осложнений для матери - увеличением послеродовых кровотечений вследствие сниженной абсорбции витамина К, увеличением риска ЖКБ при последующих беременностях [4]. В то же время при отсутствии лечения риск антенатальной гибели плода и преждевременных родов, а также перинатальная смертность возрастают.

 

Считается, что неблагоприятный прогноз для плода обусловлен тем, что возрастающая концентрация гидрофобных желчных кислот в организме матери приводит к повышению их уровня у плода. Поскольку при ВПХ имеет место нарушение функции плацентарного барьера, гидрофобные желчные кислоты (в повышенной концентрации) не могут быть полностью возвращены 8 систему кровообращения матери. Повышение концентрации солей желчных кислот ведет к более частым сокращениям матки и сужению кровеносных сосудов плаценты. Хорошо известное токсическое действие неконъюгированного билирубина на ЦНС можно экстраполировать и на хенодезоксихолевую кислоту, обладающую гидрофобным действием и потому потенциально токсичную [3].

 

Лечение УДХК (Холудексан 300 мг) ведет к изменению индивидуального спектра желчных кислот: содержание УДХК повышается до 50% от общего содержания желчных кислот в сыворотке, при этом пропорция других желчных кислот соответственно меняется в сторону уменьшения.
В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата в дозе 8-10 мг/кг/сутки у пациенток с ВПХ беременных [24]. В проспективное открытое одноцентровое исследование, проведенное в Каунасском медицинском университете в 1999 -2002 гг., было включено 84 беременных женщины (возраст от 18 до 41 года) с симптомами кожного зуда, возникшем во 2-3 триместре, и наличием по крайней мере одного повышенного биохимического показателя (АлАТ>45 Е/л, АсАТ>40 Е/л, желчных кислот (ЖК) натощак >10 мкмоль/л). Участницы были рандомизированы на получение УДХК (8-10 мг/кг в сутки) или холестирамина (8 г/сутки) в течение 14 дней.
Исследования показали, что уменьшение интенсивности зуда более чем на 50% отмечено в 67% случаев, а также нормализация биохимических показателей холестаза. Терапия УДХК привела к достоверному уменьшению активности АлАТ, АсАТ, уровня желчных кислот при отсутствии изменений содержания билирубина и ЩФ.

 

Лечение холестирамином, напротив, не изменило активности трансаминаз, уровня ЖК при достоверном повышении содержания билирубина и ЩФ. Хотя не было зарегистрировано ни одного случая мертворождения и не отмечено различий в весе новорожденных, оценка по шкале Апгар на 5 минуте была значительно выше в группе, получавшей УДХК, чем в группе женщин, принимающих холестирамин. В данном исследовании относительно краткосрочное использование умеренных доз УДХК значительно снизило симптомы кожного зуда, уменьшило активность трансаминаз и концентрацию ЖК, сопровождалось лучшими исходами беременности при отсутствии каких-либо побочных реакций. Напротив, терапия холестирамином только умеренно купировала симптомы зуда и часто вызывала побочные реакции [24].

 

Эффективность терапии УДХК подробно изучена у больных ПБЦ, который служит моделью хронических холестатических заболеваний печени. У таких больных ежедневный прием УДХК в дозе 13-14 мг/кг/ сутки эффективно снижает уровень билирубина в сыворотке крови (важнейший прогностический критерий при ПБЦ), уровень ЩФ и печеночных трансаминаз, замедляет (приостанавливает) развитие цирроза, варикозного расширения вен пищевода, повышает выживаемость пациентов без трансплантации печени [3,4].

 

Данные о терапевтическом применении ЖК во время беременности у женщин, страдающих ПБЦ, носят единичный характер. Приводятся сведения об одной больной, получавшей лечение УДХК в первом и втором триместрах. В описанном случае отмена УДХК привела к немедленному ухудшению лабораторных данных и симптоматики, в результате чего лечение УДХК было возобновлено [3].

 

Все рандомизированные клинические исследования, касающиеся лечения ВХБ, как правило, охватывали небольшое число больных. В систематический Кокрановский обзор, опубликованный в 2001 году, в котором, наряду с УДХК, оценивалась эффективность других лекарственных препаратов в лечении ВХБ [4], были включены 3 рандомизированных клинических исследования. Эффективность лечения УДХК сравнивали с плацебо.

 

Общее число больных составило 56 человек, доза - 15 мг/кг/ сутки, длительность лечения - 3 недели. В одном из исследований показано положительное влияние на зуд и снижение содержания в крови ЖК и печеночных энзимов. В отношении предупреждения осложнений - снижение частоты преждевременных родов было показано только в одном исследовании. Установлена безопасность применения УДХК для матери и плода [1,4].

 

Исследования показали, что применение УДХК безопасно для матери, но практически нет данных о метаболизме желчных кислот у плода. Апробирована стратегия использования высоких доз УДХК с целью быстрейшей аккумуляции кислоты в желчи (дневная абсорбция препарата около 30% от назначаемой дозы) и уменьшения времени для достижения терапевтического эффекта. Обследовано 20 пациенток с ВХБ, получавших высокие дозы УДХК (1,5-2 г/сут.) под контролем показателей ЖК в сыворотке крови матери, в амниотической жидкости, сыворотке крови, взятой из пуповины после рождения [29]. Исследования показали, что даже высокие дозы препарата нетоксичны как для матери, так и для плода.

 

 Повышенные дозы препарата не только уменьшали зуд у большинства пациенток и стабилизировали биохимические показатели холестаза, но также улучшали показатели послеродового периода.

 

Выявлено, что лечение высокими дозами УДХК приводило к снижению содержания холевой и хенодезоксихолевой кислот в амниотической жидкости [29]. Этот результат, по мнению авторов, является вторичным, вследствие уменьшения содержания токсичных желчных кислот у матери. Снижение содержания токсичных желчных кислот в материнском кровотоке приводило к терапевтическому эффекту у плода.

 

Известно, что аккумуляция УДХК в амниотической жидкости и пуповинной крови чрезвычайно мала, так как диффузия третичной желчной кислоты через плаценту низкая. Низкая абсорбция УДХК энтероцитами плода может способствовать накоплению кислоты в меконии. Показано, что высокие уровни токсических желчных кислот отрицательно воздействуют на сердечную проводимость у плода [29].

 

Таким образом, лечение заболеваний печени у женщин во время беременности представляет определенные трудности, поэтому появление в арсенале акушеров-гинекологов препарата УДХК - Холудексана 300 мг («World Medicine») для устранения ВХБ является существенным достижением современной фармакотерапии и гепатологии.